ПРОФИЛАКТИЧЕСКАЯ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ
Вопрос
о целесообразности проведения химиотерапии после радикальных
онкологических операций в качестве метода профилактики
рецидивов и метастазов давно привлекает внимание клиницистов.
Отношение к послеоперационной или так называемой дополнительной
(adjuvant) химиотерапии варьирует от чрезмерного энтузиазма,
который более свойствен хирургам, до скепсиса многих профессиональных
химиотерапевтов, на собственном опыте убедившихся в ограниченных
возможностях этого метода.
Прежде всего следует отметить, что в отношении большинства
опухолей вопрос о послеоперационной химиотерапии не
вышел из стадии, когда оправданы специальные клинические исследования,
организуемые в порядке изучения возможностей профилактической
химиотерапии. В таких исследованиях особенно важна строгая объективность
оценки. Без контрольной группы, отбор в которую происходит слепым
методом (рандомизация), они не представляют ценности. Только
исследования, проведенные на основе рандомизации больных, при
наличии достаточного количества больных, оперированных с
последующей химиотерапией и без нее, могут служить
основанием для суждения о целесообразности профилактического
проведения определенного режима химиотерапии после операции
при том или ином виде опухолей.
Как опухоль реагирует
на прием фотостима
По-видимому, возможности послеоперационной дополнительной
химиотерапии зависят прежде всего от чувствительности данной
опухоли к лекарственному воздействию. Нет оснований
рассчитывать на эффект послеоперационной химиотерапии препаратом,
к которому данная опухоль нечувствительна или чувствительна
в очень небольшом проценте случаев.
Так, совершенно закономерны отрицательные результаты, полученные
при послеоперационной профилактической химиотерапии тиофосфамидом
рака желудка, так как рак желудка вообще не чувствителен к этому
препарату.
Более логичной была попытка применения 5-фторурацила при этом
виде опухолей. В СССР было организовано несколько кооперированных
исследований, в которых изучали целесообразность проведения
химиотерапии 5-фторурацилом после радикальных операций по поводу
рака желудка, а также опухолей толстой и прямой кишок.
Больные получали 5-фторурацил по 15 мг/кг через день (курсовая
доза 3 г) через 1 и 3 мес после операции.
Послеоперационная профилактическая химиотерапия при раке
желудка, в частности при инфильтративной форме его, позволяет
отсрочить (но не предупредить) возникновение рецидивов и метастазов.
Разница статистически достоверна, но исчезает к концу 2-го
года после операции.
При раке толстой и прямой кишок наблюдения за 265 больными,
половина которых после операции подвергалась профилактической
химиотерапии по описанной выше методике, показали, что применение
5-фторурацила не улучшило результатов лечения. При
этом нельзя не согласиться с авторами в том, что полученные
результаты относятся только к изученному режиму и могут быть
иными в случае использования другого режима химиотерапии.
Особое значение имеет объективная оценка целесообразности проведения
послеоперационной химиотерапии в связи с возможностью ее отрицательного
влияния на состояние иммунных систем организма. Возможно, иммунодепрессивным
эффектом эндоксана (циклофосфана) объясняются отрицательные
результаты, полученные группой швейцарских исследователей (Brunner
е. а., 1973), применявших этот препарат с профилактической целью
после операций по поводу рака легкого. Эти данные противоречат
наблюдениям Каггег, согласно которым профилактическая
послеоперационная химиотерапия эндоксаном улучшает отдаленные
результаты лечения. Возможно, что указанные противоречия
объясняются разным составом оперированных больных по гистологической
форме рака.
Известно, что единственной достаточно чувствительной к циклофосфану
формой опухоли легкого является мелкоклеточный рак, плоскоклеточный
же рак легкого,
составляющий большую часть оперативно леченных больных, к
этому препарату практически не чувствителен. В этом отношении
показательны данные А. X. Трахтенберга (1971) и Higgins (1972),
обнаруживших улучшение отдаленных результатов при дополнительном
лечении циклофосфаном больных, радикально оперированных по поводу
мелкоклеточного (малодифференцированного) рака легкого.
Наконец, особый интерес в последнее время привлекли к себе
вопросы профилактической послеоперационной химиотерапии рака
молочной железы.
Всесоюзным химиотерапевтическим противоопухолевым центром совместно
с 30 онкологическими учреждениями СССР проведено сравнительное
изучение эффективности различных методов профилактики рецидивов
и метастазов при раке молочной железы.
Всего подверглось терапии 698 больных, которые были разделены
на 4 группы: 1) подвергавшиеся только оперативному лечению;
2) подвергавшиеся облучению после операции (суммарная поглощенная
очаговая доза на глубине 3—4 см 4000—4500 рад); 3) получавшие
после операциии тиофосфамнд (в день операции, на 5-е и 12-е
сутки по 40 мг, т. е. суммарно 120 мг); 4) получавшие после
операции циклофосфан (по 1 г в день операции, на 7-е и 16-е
сутки после нее, суммарно 3 г).
Анализ результатов показал, что тиофосфамнд в изученном режиме
способствует уменьшению числа рецидивов и метастазов у больных:
а) старше 50 лет; б) в менопаузе до 10 лет; в) при II стадии
рака. Выявлено также уменьшение числа рецидивов и метастазов.
Применение циклофосфана в суммарной дозе 3 г после радикальной
мастэктомии ухудшает результаты хирургического лечения у больных:
а) моложе 50 лет; б) с сохраненной овариальной функцией; в)
при наличии I и НА стадий рака.
Послеоперационное облучение регионарных путей лимфооттока
не уменьшало частоту рецидивов и метастазов у больных:
а) моложе 50 лет; б) с сохраненной овариальной функцией; в)
при наличии I и ПА стадий рака.
Интересно сопоставить эти наблюдения с данными Fisher с соавт.
(1975), который изучил 10-летние отдаленные результаты лечения
826 больных раком молочной железы, подвергавшихся в порядке
кооперированных исследований более 10 лет назад либо радикальной
мастэктомии, либо радикальной мастэктомии с последующей химиотерапией
тиофосфамидом (0,4 мг/кг в день операции, 0,2 мг/кг
на 2-й и 3-й дни после нее).
В 1968 г. оценка отдаленных результатов лечения за 5 лет привела
к выводу о практической неэффективности послеоперационной
химиотерапии тиофосфамидом (Fisher е. а., 1968). Однако
10-летние отдаленные результаты указывают на то, что разница
в частоте возникновении метастазов и рецидивов у больных, получавших
послеоперационную химиотерапию и не получавших ее, составляет
21%, так же как и выживаемость подвергшихся лечению
тиофосфамидом больных на 21% больше выживаемости только
оперированных больных.
В США в 1975 г. подведены итоги кооперированного исследования
по послеоперационной химиотерапии с помощью L-phenylalanine
mustard (L-сарколизин) больных раком молочной железы (Fisher
е. а., 1975). Подвергнутые мастэктомии 211 больных были разделены
на две группы: 1) получавшие химиотерапию L-сарколизином .(начиная
с 3—5-й недели после операции по 0,15 мг/кг ежедневно в течение
5 дней, с повторением курса через каждые 6 нед); 2) не леченные
химиотерапевтически (получали плацебо).
Оказалось, что рецидивы и метастазы возникли в контрольной
группе у 22%, а среди больных, получавших L-сарколизин, только
в 9,7% случаев (Р = 0,01). Еще большая разница наблюдалась
среди больных в пременопаузном периоде: рецидивы и метастазы
отмечены в 30 и3% случаев соответственно (Р = 0,008).
Приведенные примеры клинических исследований демонстрируют
сложность оценки эффективности послеоперационной химиотерапии
и еще раз подчеркивают значение выбора препарата и оптимального
режима его применения.
|