Флеомицины
Блеомицин (Bleomycinum)
является
полипептидным комплексом, выделенным из культуры Streptomyces
verticillus в Японии в 1962 г.
Антибиотик содержит 13 различных водорастворимых пептидов,
а также L-глюкозу и D-маннозу.
Различные блеомицины отличаются друг от друга по остатку амина,
стоящему в конце полипептидной цепи и соответственно могут быть
получены новые искусственные блеомицины путем синтеза или добавления
аминов к культуральной среде.
Применяемый в клинике блеомицин является смесью блеомицинов
следующего состава: блеомицин А2-55-В4-менее 1% сумма В1, В2,
и В4 - менее 35% в механизме действия блеомицина главное значение
имеет внедрение его в ДНК с последующим воздействием на синтез
ДНК и митоз. Наиболее чувствительны к блеомицину клетки в конце
фазы Gi и начале фазы S.
Фармакокинетика блеомицина у животных и человека
изучена с помощью микробиологического и радиометрического методов
(блеомицин-Со57).
Исследования японских авторов показали, что во всех тканях
организма содержится фермент, инактивирующий блеомицин путем
гидролиза карбоксамидной связи. Активность этого фермента ниже
всего в коже и легких, особенно у старых животных. Его активность
также ниже в плоскоклеточном раке мышей по сравнению с саркомой.
С этим, по-видимому, отчасти связаны эффективность блеомицина
при плоскоклеточном раке, а также его повреждающее действие
на легочную ткань и кожу.
При внутривенном введении антибиотика больным в дозе 15 мг
максимальная концентрация его в крови равна 3,3 мкг/мл, в первые
30 мин она быстро, а затем медленно уменьшалась. При внутримышечном
введении количество препарата в крови достигало 0,97 мкг в 1
мл, достаточно высокая концентрация антибиотиков охранялась
несколько часов.
У человека 38—50% введенного блеомицина выводится с мочой в
течение 24 ч, причем наибольшее его содержание в моче наблюдалось
через 30—60 мин после применения.
Блеомицин
вводят внутривенно или внутримышечно по 15 мг 3 раза
в неделю или по 30 мг 2 раза в неделю; курсовая доза не должна
превышать 300 мг. При необходимости интенсивной терапии назначают
ежедневные введения по 15 мг в течение 10—15 дней. Повторные
курсы лечения блеомицином необходимо применять с осторожностью
(снижают разовую и курсовую дозу); интервал между курсами IV2—2
мес. Иногда назначают поддерживающее введение антибиотика по
15 мг один раз в 7— 10 дней.
Блеомицин активен при плоскоклеточных раках различных локализаций,
ретикулосаркоме и лимфогранулематозе,
используется
в комбинированной химиотерапии тератобластом яичка и яичника.
Необычный противоопухолевый спектр и отсутствие угнетающего
действия на гемопоэз определяют значение блеомицина в онкологической
практике. Вместе с тем нужно помнить, что блеомицин не может
быть применен длительно в связи с возможностью развития тяжелых
осложнений. Первые сообщения о высокой активности блеомицина
при раке легкого не подтвердились. По сводным данным Blam и
соавт. (1973), препарат оказывается эффективным у 16% больных.
Эти результаты дают основания для включения блеомицина
в состав лекарственных комбинаций и применения его
с лучевой терапией при лечении рака легкого. Так, Samuels и
соавт. (1975), изучая возможности комбинированного лечения всех
форм рака легкого, за исключением овсяноклеточного, вводили
блеомицин по 15 мг 2 раза в неделю, винкристин по 2 мг 1 раз
в неделю, метотрексат по 25—30 мг 2 раза в неделю в течение
Знед; затем после двухнедельного перерыва проводили два курса
лучевой терапии по 3000 рад с интервалом 4 нед, а затем продолжали
химиотерапию.
Объективный эффект получен у 15 из 27 больных (55%) раком легкого,
причем у 7 больных лечебный эффект отмечен еще до начала
лучевой терапии. При плоскоклеточном раке (21 больной)
получено 5 полных и 8 частичных ремиссий, средняя выживаемость
успешно леченых больных составляла 64 нед.
При эпителиальных опухолях головы и шеи блеомицин
оказывается эффективным у 36—55% больных, при этом удается
получить значительное уменьшение опухоли при раке гортани, языка,
полости рта. Наиболее чувствителен к блеомицину рак гортани
(регрессия опухоли у 40— 93% больных). Однако достигаемые ремиссии
кратковременны и часто неполны. Поэтому целесообразно при возможности
дополнить терапию облучением или операцией, что позволяет получить
более стойкие результаты.
При раке вульвы и шейки матки блеомицин
оказывает влияние на опухоль у 20—25% больных, однако ремиссии
короткие и препарат мало влияет на метастазы
в лимфатических узлах.
Наиболее эффективен блеомицин при раке полового члена.
По опыту Онкологического научного центра АМН СССР (А. В. Хлебнов,
1974), блеомицин вызвал полную регрессию опухоли у 7 из 13 больных.
При плоскоклеточном раке кожи и распространенных базалиомах
существенное уменьшение опухоли удается получить с помощью
блеомицина у 50% больных, однако стойкие результаты получены
лишь в случае последующего оперативного удаления опухоли (А.
В. Хлебнов и А. С. Рабен, 1974).
При раке пищевода блеомицин
приводит к нестойкому уменьшению опухоли и, по-видимому, наиболее
оправдано использование его в комбинации с облучением.
При тератобластоме яичка и яичника
антибиотик эффективен у 32% больных, а при комбинации с винбластином
— у 64%. Блеомицин в этом случае вводят по 15 мг 3 раза в неделю,
винбластин — по 10—15 мг 1 раз в неделю (внутривенно), длительность
курса 4—6 нед.
При лимфогранулематозе блеомицин
занимает особое место в случаях угнетенного гемопоэза, после
интенсивной лучевой и химиотерапии при резистентности к современным
средствам лечения. Ремиссию удается получить у 50% больных при
длительности ее у половины больных более 6 мес и у 25% — более
1 года (Yagoda е. а., 1972).
Среди побочных эффектов блеомицина
могут быть отмечены повышение температуры, изменение кожи (эритема,
гиперкератоз, напряжение и истончение кожи), стоматит, алопеция.
Наиболее серьезным осложнением длительного применения блеомицина
является развитие лекарственной пневмонии. Одновременно с появлением
клинических симптомов (одышка, кашель) могут быть обнаружены
рентгенологические признаки интерстициальной пневмонии. Температура
не характерна для пневмонии, вызванной блеомицином. Легочный
фиброз может стать причиной смерти больных.
Для уменьшения побочного
действия хорошо зарекомендовал себя фотостим
Опасность таких осложнений становится незначительной при ограничении
курсовой дозы блеомицина 300 мг. Факторами риска развития фиброза
легких можно считать курсовые дозы выше 200 мг/м2, возраст старше
50 лет, сопутствующие болезни легких (хроническая пневмония,
пневмосклероз).
Блеомицин выпускают в ампулах по 15 мг.
Вводят
в 10 мл изотонического раствора хлорида натрия. |