Адриамицин (Adriamycinum).
Синонимы: Adriablasfin, Doxorubicin.
Адриамицин получен в Италии из культуры лучистого грибка Streptomyces
peucetius var. cuesius, по химическому строению он отличается
от рубомицина тем, что вместо водорода у 14-го углеродного атома
имеется гидроксильная группа. Следовательно, он является 14гидроксирубомицином.
Так же как и рубомицин, при слабом кислотном гидролизе адриамицин
распадается на аминосахар и агликон.
Несмотря на такое малое различие в структуре, оказалось, что адриамицин
отличается от рубомицина по спектру противоопухолевого действия,
в связи с чем была высказана гипотеза о связи между структурой и
активностью этой группы антибиотиков.
Предполагается, что кардиотоксичность адриамицина и рубомицина
связана с эффектом аминосахара даунозамина, а противоопухолевый
эффект обусловлен хромофорной частью молекулы.
Адриамицин оказывает выраженное антимитотическое и антипролиферативное
действие
ингибируя профазу в малых дозах и блокируя митоз в больших. Препарат
более значительно угнетает синтез ДНК, чем синтез РНК. Синхронизированные
клетки чувствительнее к действию адриамицина в фазах S и G2 митотического
цикла. В экспериментах на животных показано усиление противоопухолевого
эффекта адриамицина в комбинации с метотрексатом или имидазол-карбоксамидом
(DTIC).
Наибольшую опасность при длительном введении адриамицина животным
представляет развитие "лекарственного миокардита". Оказалось,
что нет существенных различий в морфологии повреждения сердца при
введении адриамицина и рубомицина: диффузный отек, расширение сосудов,
диссоциация волокон, потеря эозинофилии в миофибриллах и т. д. В
механизме этого эффекта установлена роль агликоновых метаболитов
этих препаратов. Предполагается аутоиммунный характер этих повреждений.
В последнее время появились сообщения о положительном эффекте ЭДТА
(этилендиаминотетраацетат) и ICRF-159 [1,2-ди(3,5-диоксопиперазин-1)
пропан] для предупреждения кардиотоксичности у экспериментальных
животных (Bachur, 1973) .
После однократного внутривенного введения меченого адриамицина
в дозе 8 мг/кг он быстро переходит из крови в паренхиматозные
органы, а затем медленно выводится. Его концентрация в печени, почках,
селезенке в 70 раз, а в сердце и легких в 10 раз превышает концентрацию
в крови, мозге и опухоли (солидная саркома-180). Адриамицин подвергается
превращениям в организме, в частности имеет место образование агликона
адриамицинона, наибольшее накопление которого происходит в сердце
и легких. Кинетика распределения и выведения адриамицина и рубомицина
во многом подобна (Arena е. а., 1972).
У человека отмечено быстрое уменьшение содержания адриамицина в
крови с появлением метаболитов; период полураспада в плазме для
адриамицина составляет 16,7 ч, а для смеси его метаболитов - 31,7
ч. Выведение адриамицина и его метаболитов с мочой составляет 5%
(Di Fronzo, 1973; Bachur, 1973).
Рубомицин с мочой выводится за тот же срок в значительно большем
количестве (25% от введенной дозы). Эти результаты дают основание
считать, что при недостаточной функции почек адриамицин в отличие
от рубомицина может быть введен в полной дозе. Основное количество
адриамицина выделяется с желчью, в связи с чем у больных с нарушением
функции печени отмечается значительное увеличение содержания антибиотика
и его метаболитов в плазме и возрастает при этом токсичность лекарства
(Benjamin, 1974).
Адриамицин
оказывает терапевтический эффект при лимфо- и ретикулосаркомах,
лимфогранулематозе, острых лейкозах, раке молочной железы, раке
легкого, злокачественных опухолях яичка, саркомах мягких тканей
и некоторых костных саркомах, нейробластоме и опухоли Вильмса у
детей, а также в отдельных случаях при раке щитовидной железы и
переходноклеточном раке мочевого пузыря.
При всех гистологических типах лимфом адриамицин эффективен у 40%
больных; его применение в комбинациях с другими препаратами увеличивает
процент успешного лечения до 70-90.
Используются комбинации: адриамицин+блеомицин+преднизолон; адриамицин
4- циклофосфан + винкристин + преднизолон; адриамицин + эмбихин
+ блеомицин 4- винкристин 4- преднизолон.
При лимфогранулематозе объективный эффект получен у 37-44% больных.
В рандомизированном исследовании комбинация адриамицин + блеомицин
+ винбластин + имидазол-карбоксамид дала такой же процент полных
ремиссий, как и комбинация МОПП (эмбихин, винкристин, натулан, преднизолон)
без перекрестной резистентности при рецидивах.
При применении комбинации адриамицин + винкристин +натулан + преднизолон
по схеме двухнедельного лечения (3-6 циклов) у 16 больных II- IV
стадии лимфогранулематоза полные ремиссии получены в 44%, частичные
- в 56% случаев (Maiolini, 1972).
При остром лимфобластном лейкозе
полные ремиссии могут быть достигнуты у 11-38% больных (Tan е.
а., 1973), при остром миелобластном лейкозе - у 7-33%. Mathe е.
а. (1972) получили ремиссии у 38% больных (из 63) при лимфобластном
лейкозе и у 30% (из 27) при остром миелолейкозе. Эти данные сходны
с результатами применения рубомицина. Включение адриамицина в различные
комбинации повышает число успешно леченых больных. Bonadonna е.
а. (1972) отмечают 64% полных ремиссий при остром лимфолейкозе при
применении комбинации адриамицин + винкристин + преднизолон. Добавление
цитозин-арабинозида увеличивает число полных ремиссий до 85%.
При раке молочной железы
можно
применять как один адриамицин, так и комбинации его с другими препаратами.
Адриамицин вызывает уменьшение метастазов в кожу и мягкие ткани,
легкие, печень, кости; объективный эффект наблюдается у 26-37% больных.
Следует отметить, что эти результаты получены в основном при применении
антибиотика у больных, ранее леченных другими препаратами; при использовании
адриамицина у больных, прежде не получавших химиотерапию, объективный
эффект был получен в 70% случаев (из 23 больных) (Gottlieb е. а.,
1973). Комбинированная химиотерапия адриамицином и винкристином
с преднизолоном или без него вызывала объективный эффект у 80 и
76% больных соответственно (Brambilla е. а., 1974).
Эффективность адриамицина при раке легкого невысока
- 17% из 314 больных (Gottlieb, 1973). Эти данные послужили основанием
для дополнительного изучения возможности применения адриамицина
в комбинированной химиотерапии мелкоклеточного рака легкого.
Выраженный объективный эффект при применении антибиотика может
быть получен у больных с метастазами злокачественных опухолей яичка
различного гистологического строения (Monfardini е. а., 1972).
При опухоли Вильмса у детей лечение адриамицином
было успешным у 65% больных (Gottlieb е. а., 1973); при нейробластоме
- у 50% больных как при использовании одного адриамицина, так и
при комбинации адриамицин-|-винкристин4-ЦИклофосфан (Gasparini е.
а., 1974).
Имеются сообщения о чувствительности к адриамицину рака щитовидной
железы и мочевого пузыря (Bonadonna, 1974), однако они нуждаются
в дополнительной проверке.
Эффективность адриамицина при мезотелиоме
составляет 22%, при множественной миеломе - 30-40%, при раках желудочно-кишечного
тракта-22%, при саркомах мягких тканей и костей -от 10 до 40%. У
больных саркомой Юинга полная или частичная регрессия опухоли может
быть получена в 42% случаев. Cortes и соавт. (1972) описали объективную
регрессию у 41% больных с метастазами остеогенной саркомы в легкие.
Адриамицин оказывает эффект при всех гистологических типах сарком
мягких тканей
(в 46% случаев), при этом наибольший успех (53%) отмечен у больных
с метастазами синовиальной саркомы (Н. И. Переводчикова, В. А. Горбунова,
1976). При остеогенной саркоме положительный результат получен у
41,5% больных. Достигнутый эффект усиливается и сохраняется проведением
повторных курсов лечения. У некоторых больных повторные курсы необходимы
для получения ремиссии (В. А. Горбунова и др., 1973).
Применение адриамицина в комбинации с имидазолкарбоксамидом дает
регрессию опухолей у больных с диссеминированными саркомами мягких
тканей в 42,5 /0 случаев, при добавлении в схему винкристина - у
48,5% больных (Gottlieb, 1974).
Антибиотик изучают как средство для предупреждения метастазов после
ампутаций при остеогенноп саркоме, после операции и лучевой терапии
- при саркоме Юинга.
Адриамицин применяют в различных режимах лечения.
При первоначальном изучении препарат вводили внутривенно по 0,4-0,8
мг/кг ежедневно или через день 3-4 раза с повторением курсов через
4-7 дней. В дальнейшем предпочтение было отдано коротким режимам
с использованием высоких разовых доз: по 30 мг/м2 ежедневно
3 дня подряд с перерывом между курсами 3 нед или по 60-75 мг/м2
однократно с повторением введений 1 раз в
4 нед. Эти режимы, а также продолжительный режим применения препарата
(по 30 мг внутривенно 2 раза в неделю в течение 2,5-3 нед) могут
быть рекомендованы для практического применения.
Побочное действие адриамицина
проявляется
как в виде непосредственных, так и отсроченных реакций: тошнота
и рвота, стоматит, диарея, анорексня, алопеция, угнетение кроветворения,
боли в области сердца, временное ухудшение ЭКГ, флебиты, дерматиты,
аллергические реакции и кумулятивная кардиотоксичность. При введении
антибиотика в подкожную клетчатку появляются воспаление, некроз
и последующий фиброз. (профилактика побочных
действий при помощи фотостима....)
Частота побочных явлений зависит от разовых и суммарных доз
препарата и режима лечения; при возникновении непосредственных
побочных реакций значение имеет интенсивность курса химиотерапии.
Тошнота и рвота при коротких курсах отмечаются у 59% больных, при
продолжительных - у 21 % больных, анорексия - у 32 и 9% соответственно.
Угнетение гемопоэза проявляется в виде лейкопении, тромбоцитопения
и анемии, которые бывают значительными у больных, прежде получавших
лучевое лечение или химиотерапию. При коротких режимах лечения
это осложнение встречается у 60% больных, при продолжительных курсах
-у 32% больных.
Изменения на ЭКГ, наблюдающиеся у 17-20% больных, во время химиотерапии
(снижение зубца Т и интервала S-7\ преимущественно в грудных отведениях,
тахикардия) не являются опасными и ликвидируются после окончания
курса или при отмене лекарства.
Серьезным осложнением, представляющим опасность для жизни больных,
является кумулятивная кардиальная токсичность, зависящая от
суммарной дозы адриамицина. Симптомами поражения сердца при этом
являются: одышка, боли в области сердца, снижение артериального
давления, быстрое развитие сердечно-сосудистой недостаточности с
рефрактерностью к сердечным гликозидам. Для того чтобы избежать
появление этого осложнения, необходимо ограничивать общую дозу адриамицина
за несколько курсов 500 мг/м2.
Почти у всех больных (80-90%), получающих адриамицин, наступает
полное облысение.
(профилактика облысения при помощи фотостима
....)
Рост волос возобновляется через VI2-2 мес после окончания химиотерапии.
Аллергическая сыпь, появляющаяся в некоторых случаях сразу же посте
применения препарата, не нарастает при повторных введениях и чаще
всего исчезает самостоятельно.
Противопоказаниями к назначению адриамицина
являются тяжелые заболевания сердца и печени, а также значительные
лейко- и тромбоцитопении (лейкоциты ниже 3-Ю3 в 1 мкл и тромбоциты
ниже 10-104 в 1 мкл крови). Ослабленным и больным со сниженными
резервами кроветворения и с сопутствующими болезнями печени при
незначительном нарушении ее функции может быть рекомендован режим
продолжительных курсов химиотерапии адрнамнцином (в сниженных дозах).
При лечении адриамнцином необходим гематологический контроль
во время курсов и в течение 3 нед после коротких и 2 нед посте
продолжительных курсов.
Адриамицин выпускают во флаконах по 10 мг
в отдельном флаконе прилагается растворитель (вода для инъекций).
Адриамицин растворяют в растворителе или изотоническом растворе
хлорида натрия.
|