Антрациклины. Рубомицин.
В последние годы значительное внимание уделялось поиску активных
противоопухолевых лекарств из группы антрациклиновых антибиотиков.
Антибиотики рубомицин, адриамицин и карминомицин принадлежат к
группе пигментов с индикаторными свойствами, называемых антрациклинами.
Известно много семейств антрациклинов: пирромицин, рондомицины,
цинерубины, рубомицины и др. Все эти антибиотики обладают антибактериальными
свойствами, но только отдельные из них проявляют противоопухолевую
активность.
Антрациклины представляют собой гликозиды, хромофорной группой
которых являются красные нерастворимые в воде агликоны - антрациклиноны.
Антрациклиноны соединены гликозидной связью с амино- или дезоксисахарами.
Рубомицин (Rubomycinum). Синонимы: Daunomycin, Daunoblastin, Daunorubicin,
Rubidomycine.
Рубомицин был выделен в Институте по изысканию новых антибиотиков
АМН СССР из культуры лучистого грибка Actinomyces coeruleorubidus
и оказался идентичным полученному в Италии дауномицину, образуемому
Actinomyces peucetius и полученному во Франции рубомицину, продуцируемому
Actinomyces coeruleorubidus.
Химическое строение рубомицина, его противоопухолевая активность
и токсичность у экспериментальных животных подробно изучались с
1963 г. в различных странах.
При слабом кислотном гидролизе рубомицин распадается на аминосахар
даунозамин, растворимый в воде, и нерастворимый агликон. По химическому
строению даунозамин представляет собой 3-амино-2,3,6-тридезокси-Ьликсогексозу.
Механизм действия рубомицина состоит в подавлении синтеза
ДНК и РНК, что связано с нарушением матричной активности ДНК в системах
ДНК-полимеразы и ДНК-зависимой РПК-нолимеразы. Взаимодействие с
ДНК происходит путем иптеркаляции (вставления) между соседними парами
оснований ДНК. Импульс-цитофотометрическим методом на культуре опухолевых
клеток установлено преимущественное воздействие препарата в фазе
G2, при исследовании методом авторадиографии на лейкоцитах больных
острым лейкозом показано действие антибиотика на все фазы клеточного
цикла.
В аэробных условиях рубомицин превращается в метаболит D2 (даунорубицинол),
в анаэробных условиях в растворимой клеточной фракции образуются
два продукта превращения: D2 и Dx. При этом отмечено, что Dx обнаруживается
в основном в митохондриях и микросомах.
Фармакокинетическое изучение рубомицина, произведенное микробиологическим
и изотопным методами, показывает, что у кроликов после внутривенного
введения 5 мг/кг рубомицин циркулирует в крови 30 мин с последующим
быстрым уменьшением его концентрации; с мочой в течение 1-2 ч выводится
не более 0,5% введенного рубомицина, с желчью в течение 24 ч - более
10%. Основное количество антибиотика связывается тканями: в течение
2-3 ч он определяется в печени, сердце, почках, а до 5 ч - в селезенке
и легких.
При изучении методом флюоресценции обмена рубомицина у человека
(Haffman е. а., 1972; Bachur, 1973) было установлено, что продолжительность
периода его полураспада в плазме равна 30-50 ч. В наибольшем количестве
в плазме содержится метаболит даунорубицинол, период полураспада
которого составляет 26,7± 12,8 ч. Выведение антибиотика из организма
в течение 24 ч происходит в основном в виде даунорубицинола.
Рубомицин обладает широким спектром противоопухолевого действия
у экспериментальных животных, отмечено значительное усиление противоопухолевой
активности при комбинации рубомицина с тиофосфамидом или сарколизином,
при одновременном применении его с допаном эффекты обоих препаратов
суммируются, а при введении с оливомицином обнаружено антагонистическое
действие.
Основными признаками интоксикации при введении высоких доз рубомицина
животным являются угнетение кроветворения и повреждение мышцы сердца.
Рубомицин подавляет преимущественно миелоидное кроветворение. При
длительном применении антибиотика в течение трех месяцев у кроликов
появляются признаки сердечной недостаточности, а при морфологическом
исследовании отмечены жировое перерождение и дегенерация мышечных
фибрилл с последующим интерстициальным фиброзом и атрофией мышечных
волокон (Bernard е. а., 1967).
Рубомицин эффективен при острых лейкозах, лимфо- и ретикулосаркомах,
хорионэпителиоме матки, различных солидных опухолях у детей.
При изучении противоопухолевых свойств рубомицина у 161
больного (В. К. Качалов и др., 1971) полная и частичная ремиссия
была достигнута у 19 из 51 больного (38%) различными вариантами
острого лейкоза. Ю. И. Лорие с соавт. (1971) получили 5 полных и
7 частичных ремиссии у 23 больных острым лейкозом, при этом было
показано отсутствие перекрестной резистентности с другими препаратами.
В. Г. Исаев с соавт. (1971) получили 4 полных и 5 частичных ремиссий
при остром миелобластном лейкозе и 2 полные ремиссии при остром
лимфобластном лейкозе (50% эффективности у 22 больных).
Средняя продолжительность ремиссий составила 4,9 мес, средняя продолжительность
жизни - 7, 8 мес. Особенностью действия рубомицина является быстрое
наступление эффекта с уменьшением властных форм крови и костного
мозга. При остром миелобластном лейкозе рубомицин является одним
из наиболее активных препаратов, его эффективность соответствует
эффективности комбинации цитозин-арабинозида4-тиогуанин (Bernard
е. а., 1973). При остром промиелоцитарном лейкозе с помощью рубомицина
получено 19 полных ремиссий у 39 больных, продолжительность ремиссий-26
мес.
При остром миелобластном лейкозе комбинация рубомицин-j4-цитозин-арабинозид
дала 54,6% полных ремиссий у 79 больных продолжительностью 9 мес.
Для достижения ремиссии при этой комбинации требуется в среднем
35 дней по сравнению с 53 днями при использовании комбинации цитозин-арабинозид
+ тиогуанин (Brun е. а., 1974). Учитывая быстрое течение острого
лейкоза, быстрота наступления ремиссии является важным фактором
при первоначальном лечении острого лейкоза.
В настоящее время рубомицин входит в наиболее эффективные схемы
лечения острого лейкоза, применяется он для индукции ремиссии.
Отсутствие перекрестной резистентности его с другими препаратами
значительно расширяет его терапевтические возможности.
Эффективен рубомицин при ретикулосаркомах.
Полная или значительная частичная регрессия периферических, средостенных
и забрюшинных лимфоузлов достигнута у 12 из 36 больных. Объективный
эффект при данном заболевании сопровождается улучшением общего состояния
больных.
При хорионэпителиоме матки с метастазами (35 больных) рубомицин
вызвал полное или значительное частичное уменьшение опухоли и метастазов
в легкие и влагалище в 51,4% случаев. Уменьшение размеров метастазов,
как правило, начиналось после второго курса лечения и нарастало
при последующих курсах.
При использовании различных режимов применения рубомицина для лечения
хорионэпителиомы объективный эффект получен у 78% больных прерывистым
режимом, у 60% больных - дробно-протяженным и у 52% - стандартным
цикловым режимом (Б. О. Толокнов, 1973).
Рубомицин может быть применен для лечения злокачественных опухолей
у детей. У 70% больных нейробластомой отмечается объективный эффект
(Tan е. а., 1966; А. Ф. Бухны, 1972). При рабдомиосаркоме у детей
антибиотик может быть использован как самостоятельно, так и в комбинации
с винкристином и циклофосфаном.
Изучение эффективности рубомицина при различных морфологических
формах сарком мягких тканей у взрослых показало, что он может вызывать
объективный эффект у 19% больных (Sutow е. а., 1972).
В клинической практике наиболее часто используются ежедневные
внутривенные введения рубомицина по 0,6- 1 мг/кг в течение 5 дней
с интервалом между циклами 7-10-15 дней, курсовая доза до 15
мг/кг и выше (5дневный или стандартный цикловой режим). Высокие
разовые дозы рубомицина (60 мг/м2) могут быть введены с интервалом
5 дней, курсовая доза - 250-500 мг (прерывистый режим).
Возможно также однократное введение препарата на курс в дозе 180
мг/м2 или 4,2-5 мг/кг. Ежедневное лечение проводится по 10 мг/м2,
курсовая доза 300-500 мг (дробно-протяженный режим).
Побочное действие рубомицина
проявляется в нарушении функции кроветворения, сердечно-сосудистой
системы, желудочно-кишечного тракта и некоторых других органов.
Частота побочных явлений зависит от используемых режимов и длительности
лечения.
При цикловом режиме лейкопения появляется у 69% больных, при прерывистом
- у 30%, при дробно-протяженном- у 18% больных. В связи с этим последний
режим рекомендуется для лечения больных в тяжелом состоянии, после
интенсивной предшествующей цитостатической терапии. Тромбоцитопении
отмечены менее часто - у 17-20% больных. При использовании однократных
высоких доз при лечении острого лейкоза у всех больных наблюдается
панцитопения, являющаяся предрасполагающим фактором к развитию инфекций
и требующая переливаний тромбоцитарной массы и лейкоцитов, а при
инфекционных осложнениях или для их предупреждения - содержания
больных в стерильных палатах (Lippman е. а., 1972).
Рвота отмечается у 20-50% больных, иногда во время курса и после
его окончания наблюдается анорексия. Стоматит возникает при 5-дневном
режиме у 9% больных в конце курса и сохраняется 3-4 дня. Диарея
обычно незначительна, редко она сопровождается болями в животе.
Из других побочных явлений отмечены флебиты, алопеция, циститы,
воспаление и некроз тканей при попадании препарата в подкожную клетчатку,
поэтому рубомицин следует вводить строго внутривенно.
Описан случай аллергической реакции при введении 60 мг/м2 дауномицина
внутривенно, при этом наблюдались отек лица, появление сыпи
на коже туловища и конечностей. Реакция купировалась введением преднизолона.
Рубомицин оказывает токсическое влияние на сердце,
которое в значительной степени связано с длительностью лечения
и общей дозой. При применении антибиотика могут появиться боли в
области сердца, тахикардия, снижение артериального давления, а также
изменения электрокардиограммы (уменьшение зубца Г, иногда высокий
зубец Т, преимущественно в грудных отведениях). Более тяжелые нарушения
без ясных предвестников могут быть при длительном лечении и при
суммарной дозе рубомицина, превышающей 30 мг/кг (Bonadonna, 1968;
Halazun е. а., 1974).
Они ведут к быстрому развитию сердечной декомпенсации, при этом
лечение сердечными гликозидами безуспешно. Для предупреждения кардиотоксического
эффекта рекомендуется ограничивать общую суммарную дозу препарата
25 мг/кг.
При лечении рубомицином необходимо уделять большое внимание динамическому
обследованию сердечнососудистой системы уже на ранних этапах, поскольку
у больных с сопутствующими сердечно-сосудистыми болезнями кардиотоксическое
действие препарата может быть более значительным.
Противопоказаниями к применению рубомицина
являются: лейкопения (ниже 4-103 в 1 мкл крови) и тромбоцитопения
(ниже 15-104 в 1 мкл) (за исключением лейкозов), тяжелые сопутствующие
заболевания сердца, печени.
Лечение необходимо проводить под строгим гематологическим контролем.
Выпускают рубомицин во флаконах по 20 мг.
Содержимое флакона растворяют в изотоническом растворе (из расчета
20 мг в 10 мл) (табл. 6).
Острый лейкоз, ретикулосаркома, лимфагранулематоз, Хориноэпителема
матки, нейробластома. В среднем эффект улучшения от применения
рубомицина составляет 50%.
|
Фотостим при онкологии.
Форма
выпуска и упаковка "фотостима".
Помощь больным онкологией.