Брунеомицин
(Bruneomycinum)
Брунеомицин
(Bruneomycinum) выделен из Actinomyces albus var. bruneomycini
в СССР в 1963 г.
По химическому строению он идентичен стрептонигрину (США) и
руфохромомицину (Франция). Однако данные в отношении их противоопухолевой
активности и токсичности у человека различны, что объясняется
особенностями клинических режимов применения этих антибиотиков.
Брунеомицин оказывает значительное цитотоксическое
действие, он не только подавляет синтез, но и вызывает
значительное разрушение ДНК.
Основным проявлением токсичности брунеомицина у экспериментальных
животных является угнетение гемопоэза. Кроме значительного подавления
продукции элементов миелопоэза и тромбоцитов, отмечается значительное
уменьшение числа лимфоцитов, а при морфологическом исследовании
обнаружено необычно сильное повреждение лимфоузлов и селезенки.
При внутривенном введении кроликам в дозах 0,5 и 1 мкг/кг брунеомицина
можно обнаружить его в крови в концентрации 5,6—14,5 мкг/мл
в течение 1—2 ч. После перорального применения содержание брунеомицина
в крови относительно низкое, но более длительное. Основное количество
брунеомицина метаболизируется в организме, активный препарат
с антибактериальной активностью обнаружен в моче (3%) и желчи
(2%). В течение 24 ч после введения брунеомицин может быть обнаружен
во всех органах, кроме мозга, в наибольших количествах — в почках
и селезенке.
Препарат оказался эффективным при лимфогранулематозе, лимфо-
и ретикулосаркоме, хроническом лимфолейкозе, опухоли Вильмса.
При лимфогранулематозе брунеомицин является
самым эффективным среди противоопухолевых антибиотиков. Лечебный
эффект достигнут у 37 из 52 больных (71%), причем у 27% больных
имела место полная ремиссия (Н. Н. Блохин и др., 1968; Ю. И.
Лорие и др., 1968; М. А. Рейзингер и др., 1967). Особенностью
лечебного действия препарата является эффективность не только
в отношении увеличенных периферических, средостенных, забрюшинных
лимфоузлов, но и при органных проявлениях лимфогранулематоза.
Кроме того, отмечено, что брунеомицин вызывает лечебный эффект
при резистентности к лучевой терапии и другим цитостатическим
лекарственным средствам (допан, циклофосфан, винбластин).
Длительность ремиссии (без поддерживающего лечения) составляет
2—6 мес, а у некоторых больных — 12—15 мес.
Брунеомицин может быть применен в комбинации с винбластином
(внутривенно по 10 мг 1 раз в неделю) или циклофосфаном (внутривенно,
400 мг 2—3 раза в неделю). При этом используется 50—75% обычной
курсовой дозы брунеомицина.
При ретикулосаркоме препарат был применен внутрь с выраженным
эффектом у 11 из 16 больных (69%), длительность ремиссии составляет
1—4 мес, реже больше 6 мес (С. С. Акопьянц, 1973).
При использовании брунеомицина в комбинации с винкристином,
циклофосфаном, метотрексатом разовая и курсовая доза антибиотика
должна быть уменьшена вдвое.
При хроническом лимфолейкозе при использовании небольших доз
брунеомицина (200 мкг) достигается уменьшение размеров лимфатических
узлов, печени, селезенки, улучшение состава крови (И. И. Красовский
и др., 1969).
Брунеомицин вызвал значительное уменьшение метастазов опухоли
Вильмса в легких у 5 из 9 больных, причем у 4 из них метастазы
исчезли полностью. Ремиссия продолжалась от 3 мес до 2 лет.
У 12 детей брунеомицин был применен после операции и лучевой
терапии с целью предупреждения развития метастазов. 10 больных
живы без признаков болезни в сроки от 8 до 29 мес (Л. А. Дурнов,
1972).
Брунеомицин применяют внутривенно или внутрь. При внутривенном
введении рациональной разовой дозой для человека считается 200—400
мкг (100—200 мкг/м2), интервал между введениями 1—2 дня, общая
доза — 2000— 4000 мкг (1000—2000 мкг/м2). При ежедневном применении
препарата внутрь в капсулах разовая доза составляет 300—400
мкг (200 мкг/м2), курсовая — 6000— 10 000 мкг (400—600 мкг/м2).
Для поддерживающей длительной терапии применяют небольшие дозы
брунеомицина — 100—200 мкг 2—3 раза в неделю. Повторные курсы
антибиотика проводят через 1,5—2 мес при уменьшении разовой
и курсовой дозы с учетом побочных эффектов предыдущего курса
лечения этим препаратом.
Непосредственные побочные реакции (анорексия, тошнота, рвота)
чаще бывают при разовой дозе брунеомицина выше 500 мкг. Уменьшение
дозы до 200—400 мкг дает возможность избежать этих явлений.
Боль в животе, понос и стоматит могут появиться в конце курса
и редко являются причиной прекращения лечения. Брунеомицин оказывает
значительное повреждающее действие на гемопоэз, приводя к лейкопении
и тромбоцитопении. Важно подчеркнуть, что выбор рациональной
разовой и курсовой дозы, режима лечения, снижение доз у больных,
получавших прежде лучевую терапию и цитостатические средства,
а также при повторных курсах дают возможность безопасно использовать
высокую противоопухолевую активность брунеомицина.
При введении лечебных доз препарата лейкопения отмечается у
40% больных средней длительностью 14 дней, более чем в половине
случаев в сочетании с тромбоцитопенией. Тромбоцитопения (нередко
ниже 5-Ю4 в 1 мкл) наблюдается у 40% больных, средняя продолжительность
ее — 16 дней.
Лечение антибиотиком часто завершается при отсутствии лейкопении
и тромбоцитопении, а признаки угнетения гемопоэза выявляются
в течение 1—2 нед после окончания курса.
Применение брунеомицина должно сопровождаться строгим контролем
за содержанием лейкоцитов и тромбоцитов в крови; анализы производят
три раза в неделю во время курса и в течение 2—3 нед после его
окончания. При числе тромбоцитов ниже 15-104 и лейкоцитов ниже
4-103 в 1 мкл лечение препаратом прерывают.
Антибиотик не следует назначать при тромбоцитопении, тяжелых
нарушениях функции почек, после ранее проведенного массивного
облучения.
Брунеомицин выпускают во флаконах по 500 мкг (для внутривенного
введения) и в капсулах по 200 и 50 мкг (для приема внутрь).
Перед внутривенным введением содержимое флакона растворяют в
20 мл изотонического раствора хлорида натрия.
|