Препараты природного происхождения.
Противоопухолевые антибиотики.
актиномицины
Первой группой антибиотиков, обладающих противоопухолевыми свойствами, были актиномицины. Они содержат хромофорную группу и полипептидную цепочку, аминокислотный состав которой определяет особенности данного актиномицина.
Из актиномицинов следует упомянуть актиномицин С, который в свое время использовался при лимфогранулематозе, но теперь в виду недостаточной активности практически оставлен; близкие к нему аурантин, актиномицин D и хризомаллин.
К противоопухолевым антибиотикам из группы ауреоловой кислоты относят оливомицин, митрамицин (США), хромомицин А3 (или тойомицин, Япония).
Следующую группу антибиотиков противоопухолевого действия составляют стрептонигрин (США) и идентичный стрептонигрину брунеомицин.
В группу антибиотиков антрациклинового ряда входят рубомицин (СССР), идентичный дауномицину (Италия), адриамицин (Италия) и карминомицин (СССР).
К группе флеомицинов относят препарат блеомицин (Япония), представляющий собой смесь блеомицинов. Наконец, следует упомянуть о митомицине С, широко используемом в Японии, но не получившем большого применения в других странах, и стрептозотоцине (США), содержащем группу нитрозомочевины.
Актиномицин D
Среди противоопухолевых антибиотиков многочисленную группу составляют актиномицины. Разновидность актиномицинов зависит от штамма продуцента и состава культуральной среды. Актиномицины — это хромопротеины (или хромопептиды), отличающиеся друг от друга пептидной частью своей молекулы. Все актиномицины имеют одинаковую хромофорную группу, которая представляет собой 2-амино-4,6-диметил-3-феноксазон1,8-дикарбоновую кислоту.
Актиномицин D (Actinomycinum D) Синонимы: Dactinomycinum, Lyovac, Cosmegen.
Актиномицин D выделен из культуральной жидкости и мицелия лучистого грибка Streptomyces parvullus в 1964 г. в лаборатории Ваксмана и с этого времени подробно изучен в отношении химического строения и противоопухолевой активности.
В отличие от остальных актиномицинов актиномицин D является наиболее однородным по составу, его аминокислотный состав — L-треонин, D-валин, L-пролин, саркозин, N-метил-Ь-валин.
Механизм действия актиномицина D заключается в образовании устойчивого комплекса с ДНК, при этом нарушается ДНК-зависимый синтез РНК.
Антибиотик обладает значительной противоопухолевой активностью в отношении ряда опухолей экспериментальных животных. Установлен синергизм антибластического действия с метотрексатом и отсутствие перекрестной резистентности с винкристином, винбластином, митрамицином и митомицином С.
При внутривенном введении мышам актиномицина D в дозе 2,5 мг/кг антибиотик в крови через 60 мин не обнаруживается, с мочой за 6 ч выводится приблизительно 10% введенного антибиотика. После внутривенного введения собакам в дозе 75 мкг/кг актиномицин D выделяется почками в течение 30 ч.
Актиномицин D эффективен при опухоли Вильмса у детей, хорионэпителиоме матки, лимфогранулематозе, саркоме Капоши, лимфо- и ретикулосаркомах. Он также используется при комбинированной химиотерапии меланомы, рабдомиосаркомы у детей, сарком мягких тканей, саркомы Юинга, злокачественных опухолей яичка.
В отношении опухоли Вильмса актиномицин D является одним из наиболее активных препаратов (Livingston е. а., 1970; Farber е. а., 1960). Объективный эффект можно получить у 40% больных с метастазами, при этом почти в 3 раза удлиняется длительность их жизни.
При больших неоперабельных опухолях применение актиномицина D дает возможность уменьшить размеры опухоли и произвести радикальную операцию.
Установлен факт потенцирования эффекта лучевой терапии с помощью актиномицина D.
Использование препарата в комбинации с операцией и лучевой терапией приводит к значительному увеличению числа излеченных больных (до 60—80%) при опухоли Вильмса без метастазов. Как известно, излеченными считаются больные, прожившие без признаков болезни в течение двух лет. Для улучшения результатов лечения больных с опухолью Вильмса важную роль играет проведение повторных профилактических курсов актиномицина D в течение 15 мес.
Актиномицин D может быть применен при опухоли Вильмса в комбинации с винкристином. Такое сочетание используется для пред- и послеоперационной терапии.
При хорионэпителиоме матки актиномицин D вызывает регрессию опухоли и метастазов у 50% больных (Л. А. Новикова, В. В. Титиевская и др., 1972; Lewis, 1972), причем он может быть активен при резистентности опухоли к метотрексату. Чаще всего актиномицин D используется при лечении хорионэпителиомы матки в комбинации с метотрексатом.
При тератобластоме яичка применяют актиномицин D одновременно с метотрексатом и хлорамбуцилом (Li, 1960). Терапевтический эффект наблюдается у 66% больных (Frei, 1974). Учитывая лечебное действие актиномицина D при хорионэпителиоме яичка, этот препарат может быть введен в состав различных комбинаций, используемых при лечении больных с метастазами опухоли яичка смешанного строения.
Самостоятельное применение актиномицина D при лимфогранулематозе и других лимфомах имеет ограниченное значение, хотя объективный эффект можно получить у 40—50% больных (Livingston е. а., 1970). Чаще применяют различные комбинации лекарств, включающие этот антибиотик (например, актиномицин D +метотрексат+винбластин) .
Актиномицин D является одним из наиболее важных компонентов при комбинированной химиотерапии диссеминированной меланомы. Значительный объективный эффект достигнут у 40% больных при одновременном применении актиномицина D (по 0,5 мг 3 раза в неделю) с винкристином (1—2 мг один раз в неделю) или винбластином (10 мг 1 раз в неделю) и нитрозометилмочевиной (300—400 мг 2 раза в неделю) или CCNU (75 мг/м2, только в первый день). Длительность курса лечения составляет 2 нед, повторные курсы — через 3—5 нед (Л. В. Мороз и др., 1974).
При рабдомиосаркоме у детей актиномицин D весьма эффективен в комбинации с винкристином и циклофосфаном (Holston е. а., 1973). При лечении 19 детей полная ремиссия достигнута у 17. Повторные курсы в части случаев позволяют сохранить ремиссию и добиться излечения.
Полученные результаты дали основания для создания рациональной схемы лечения больных с локализованной формой эмбриональной рабдомиосаркомы, которая включает операцию, лучевую терапию и повторные курсы вышеназванной комбинации лекарств (см. раздел «Химиотерапия злокачественных опухолей у детей»).
При ангиосаркоме Капоши лечебный эффект достигается у 9 из 10 больных после применения актиномицина D, однако полные ремиссии наблюдаются редко. Более эффективной считается комбинация актиномицина D с винкристином (55% полных и 32% частичных ремиссий) (Frei, 1974; Olweny е. а., 1974). Добавление к этой комбинации имидазола карбоксамида (DTIC) позволило получить полную ремиссию у 94% больных.
Схема лечения состоит из введения актиномицина D по 0,42 мг/м2 ежедневно в течении 5 дней с повторением курса через 4 нед; винкристина 1,4 мг/м2 в 1-й и 5-й дни курса, затем 1 раз в неделю: DTIC по 250 мг/м2 ежедневно 5 дней одновременно с 1-м, 3-м и 5-м курсами актиномицина D.
Возможно использование актиномицина D для лечения больных саркомой Юинга. При этом препарат может быть применен самостоятельно для лечения метастазов (эффект у 60% больных), а также для профилактической химиотерапии после операций в комбинации с лучевой терапией, адриамицином, винкристином, циклофосфаном.
По данным Rosen с соавторами (1974), послеоперационное применение такой комбинированной химиотерапии в сочетании с облучением улучшает отдаленные результаты лечения больных с опухолью Юинга.
Актиномицин D выпускают в ампулах по 500 мкг. Перед введением содержимое ампулы разводят 10 мл изотонического раствора хлорида натрия и вводят внутривенно.
Применение: Актиномицин D применяют в лечебной практике 5—7дневными курсами с повторением курсов через 3—8 нед. Разовая доза для детей составляет 15 мкг/кг, для взрослых — ю мкг/кг; при пересчете на поверхность тела эти дозы одинаковы для детей и взрослых — 450 мкг/м2. Может быть использован также 20-дневный режим с разовой дозой 5 мкг/кг через день. При плохой переносимости препарата (сильная рвота) разовую дозу следует уменьшить на 50% или увеличить интервалы между введениями.
При использовании в комбинированном лечении препарат может быть применен как 5-дневными курсами, так и по 500—250 мкг 2 раза в неделю. В комбинации с лучевой терапией актиномицин D вводят в дозе 500— 250 мкг за 30 мин до облучения. В этом случае необходимо учитывать потенцирующий эффект двух воздействий (облучение и актиномицин D), что может привести к развитию тяжелых побочных явлений.
Побочные реакции при лечении актиномицином D не представляют опасности для жизни больных и после перерыва в лечении или уменьшении дозы ликвидируются. Угнетение кроветворения проявляется лейкопенией (у 15% больных) и тромбоцитопенией (у 8—15% больных); стоматиты отмечены у 25% больных; поражение желудочно-кишечного тракта, сопровождающееся болями в животе и диареей,— у 30% больных. Повреждение волосяных фолликулов вызывает обратимую алопецию у 5—8% больных. У 40% больных непосредственно после введения актиномицина D наблюдаются тошнота и рвота, которые продолжаются в течение нескольких часов и могут купироваться применением антиэметиков и нейролептических препаратов. При попадании антибиотика под кожу развивается локальный некроз с последующим фиброзом тканей. Из других побочных эффектов редко наблюдаются фарингиты, дерматиты и усиление пигментации ранее облученной кожи. Иммунодепрессивное действие антибиотика послужило основанием к использованию его в качестве иммунодепрессанта при трансплантации органов.
Применение препарата возможно при числе лейкоцитов в периферической крови не ниже 4-Ю3 в 1 мкл и тромбоцитов—не ниже 15-104 в 1 мкл крови.
При лечении актиномицином D необходим динамический контроль за показателями крови во время курса и в течение 3 нед после его окончания. |
Фотостим при
онкологии.
Форма
выпуска и упаковка "фотостима".
Помощь больным онкологией.