Прочие синтетические противоопухолевые препараты
К этой группе относят препараты различного химического строения, механизм действия которых еще неизвестен и которые не могут быть отнесены ни к алкилирующим агентам, ни к антиметаболитам. Среди них можно выделить отечественный препарат проспидин и зарубежные — натулан (прокарбазин), декарбазин (DTIC) и орто-пара-ДДД (хлодитан).
Проспидин
представляет
собой дихлорид NiN3-ah(yхлор-р-оксипропил) - диспиротрипиперазиния.
У больных, имевших полную регрессию опухоли, рецидивов не было в течение срока наблюдения 9—19 мес. В случаях неполной регрессии лечение с успехом дополнялось лучевой терапией.
По данным И. С. Смелова и А. А. Каламкаряна (1973), применение проспидина у 28 из 45 больных, страдавших ангиосаркомой Капоши, привело к выраженному клиническому улучшению; менее выраженный эффект был получен у 6 из 46 больных. Применяя терапию проспидином при ретикулезах кожи, Н. М. Мухамедов (1973) получил полное обратное развитие опухолевого процесса, расцененное как клиническое выздоровление у 6 и значительное улучшение у 9 из 20 больных. Лишь у одного больного не было отмечено никакого влияния проспидина на опухолевый процесс.
Проспидин с успехом используется в сочетании с облучением при лечении ретинобластомы у детей (А. В.Хватова и др., 1973).
Сообщения об активности проспидина при раке яичников, легкого, лимфогранулематозе указывают на целесообразность и перспективность дальнейшего клинического изучения этого препарата. Наконец, в отоларингологической практике проспидин используется при папилломах верхних дыхательных путей и, в частности, при папилломатозе гортани у детей.
Проспидин выпускают во флаконах, содержащих 100 и 200 мг сухого вещества.
Натулан (Natulane)
представляет собой гидрохлорид п- (гФ-метилгидразинометил) -N-изопропилбензамида
Синонимы: Methylhydrasine, Ibenzmethylzin, Procarbazine, Natulane, NSC77213, R04-6467.
Натулан используется в основном в химиотерапии лимфогранулематоза. Он активен также при хроническом миелозе, ретикуло- и лимфосаркоме, мелкоклеточном раке легкого, мезотелиоме, раке яичника ( Mathe е. а., 1963; Kennis е. а., 1966).
Препарат представляет собой белый порошок, хорошо растворимый в воде, но нестойкий в растворах. Его применяют внутрь и реже вводят внутривенно.
Суточная доза натулана составляет 100—200 мг на 1 м2 поверхности тела. Препарат дают ежедневно до возникновения ремиссии или до появления первых признаков токсикоза.
Курсовая доза обычно составляет 5—8 г, но может быть и значительно больше.
Особенностью натулана является его быстрое всасывание из желудочно-кишечного тракта и способность проникать через гемато-энцефалический барьер. Препарат недолго циркулирует в плазме (период полураспада 10 мин); продукты его метаболизма выделяются с мочой за 24 ч.
Натулан наибольшее применение получил при лимфогранулематозе в связи с отсутствием перекрестной устойчивости с другими используемыми при этом заболевании препаратами. Он активен у больных, устойчивых к алкилирующим агентам и лучевой терапии.
Натулан входит во многие схемы комбинированной химиотерапии лимфогранулематоза, в частности в популярную комбинацию МОПП (эмбихин или мустаргенн-онковин или винкристин4-прокарбазин или натулан + преднизолон).
При других опухолевых заболеваниях, обладающих некоторой чувствительностью к натулану, этот препарат обычно используется в качестве одного из ингредиентов комбинированной химиотерапии.
Побочное действие натулана проявляется, прежде всего в угнетении гемопоэза, в первую очередь миелопоэза и тромбоцитопоэза. Тошнота и рвота, нередко возникающие при применении препарата, возможно, объясняются его способностью проникать через гемато-энцефалический барьер.
Другие неврологические симптомы побочного действия могут выражаться в сонливости, спутанности сознания, мозжечковой атаксии. Неврологические симптомы могут усиливаться при одновременном применении производных фенотиазина, барбитуратов, алкоголя. В отдельных случаях отмечены диарея, алопеция, нарушение менструального цикла, дерматиты.
Нарушения функции печени возникают редко и, как правило, обратимы.
Натулан выпускают в капсулах по 50 мг.
Диметил-триазено-имидазол-карбоксамид (DTIC) представляет собой 5-(3,3-диметил-1-триазено)имидазол4-карбоксамид.
Синонимы: Mitotane, Lyzodren, NSC 38721.
Этот препарат представляет собой изомер инсектицида ДДД, который вызывает атрофию и некрозы коры надпочечников у собак, действуя непосредственно на надпочечники и, возможно, нарушая обмен стероидов. Хлодитан снижает содержание 17-гидроксикортикостероидов в моче.
В 1960 г. Bergenstal и соавторы впервые сообщили, что применение орто-пара-ДДД у больных с гормональноактивным раком коры надпочечников может привести к уменьшению метастазов этой опухоли с одновременным снижением содержания стероидов в моче и уменьшением симптомов гиперкортицизма. Дальнейшие клинические наблюдения (И. В. Комиссаренко, 1974; Н. И. Переводчикова и др., 1972) подтвердили эффективность этого препарата при указанном заболевании.
Хлодитан
При приеме внутрь около 40% хлодитана всасывается в кишечнике и поступает в кровь. Он медленно выводится из организма. Препарат и его метаболиты полностью исчезают из мочи через 6—9 нед после прекращения лечения (Cueto, Tullner, 1958).
Хлодитан применяют внутрь ежедневно в суточных дозах 8—10 г, разделенных на 3—4 приема. Обычно начинают терапию с суточной дозы 2 г и затем постепенно повышают ее до максимально переносимой дозы (первыми признаками интоксикации обычно являются анорексия, тошнота, рвота). Средняя продолжительность курса лечения составляет более 2 мес, некоторые больные принимают хлодитан годами.
Лечение проводят под контролем содержания в суточной моче 17-кетостероидов и 17-оксикортикостероидов. При уменьшении их количества ниже нормы больным назначают «заместительные» дозы кортикостероидов.
Побочные явления в виде анорексии, тошноты и рвоты, реже диареи возникают у 80% больных, иногда отмечаются депрессия, сонливость, головокружения, мышечный тремор, головные боли, чувство опьянения, изредка нарушение зрения. Могут возникать кожные сыпи, гематурия.
Наиболее серьезным осложнением, требующим срочного назначения кортикостероидов, являются проявления гиперкортицизма, что особенно опасно в случаях интеркуррентных заболеваний.
Эффект химиотерапии хлодитаном, выражающийся в исчезновении симптомов гиперкортицизма в среднем на срок около 6 мес, наблюдается у 70% больных. У 30% отмечена объективно регистрируемая регрессия опухоли на срок в среднем около 7 мес. В Онкологическом научном центре АМН СССР лечению американским препаратом орто-пара-ДДД и советским хлодитаном подверглись 12 больных с метастазами и рецидивами злокачественных опухолей коры надпочечников. У всех 9 больных с гормональноактивными опухолями было отмечено временное или стойкое уменьшение явлений гиперкортицизма, исчезновение признаков синдрома Кушинга. У 4 больных отмечено влияние на метастазы в легкие (у 2 больных они перестали определяться и у 2 уменьшились на срок от 11/2 до 3 лет).
Хлодитан выпускают в таблетках по 0,5 г.
Природные противоопухолевые препараты. Актиномицин. |