История
химиотерапии опухолей
Лекарственные средства впервые с успехом
были применены для лечения рака человека Huggins
и его сотрудниками в 1941 г.
Предложенный метод лечения рака
предстательной железы препаратами, обладающими эстрогенными
свойствами, получил всеобщее признание и применяется до настоящего
времени.
В 1942 г. Goodman и Gilman, изучая фармакологию
некоторых производных иприта, отметили их влияние на лимфоидную
ткань и быстро делящиеся клетки и предположили, что эти вещества
могут обладать действием на опухоли кроветворной ткани (угнетающее
действие иприта на кроветворную систему было известно еще со
времени мировой войны 1914—1918 гг.).
Особый интерес исследователей привлекли азотистые
аналоги иприта, которые не только изучались с точки зрения их
действия на опухоли экспериментальных животных, но и были применены
для лечения больных с опухолевыми заболеваниями.
Исследования, засекреченные в связи с войной,
проводились в нескольких университетах США, и только в 1946
г. Gilman и Philips опубликовали данные о биологическом действии
и возможностях терапевтического применения производных иприта,
в частности р-хлорэтиламинов, т. е. азотистых
аналогов иприта, или, как их называют, азотипритов.
Было установлено, что конечный биологический
эффект действия соединений этого типа во многих отношениях сходен
с результатами лучевого воздействия, и для клинического применения
при опухолевых заболеваниях кроветворной системы были предложены
два вещества: три(2-хлорэтил)амин и метил-ди (2-хлорэтил)амин.
Последний препарат, известный под названием
Nitrogen mustard (HN2) или эмбихина,
до сих пор применяется в клинической практике, преимущественно
за рубежом. После этих публикаций энергичные поиски новых соединений
группы хлорэтиламинов начались во многих странах.
Работы в этом направлении осуществлялись Л. Ф. Ларионовым и
его сотрудниками.
история
химиотерапии
Интенсивные исследования по химиотерапии
злокачественных опухолей были организованы Н. Н. Блохиным. Среди
хлорэтиламинопроизводных практическое применение получили эмбихин,
новэмбихин (Л.Ф.Ларионов, В. Г. Немец, С. А. Папоян, 1950),
хлорбутин, сарколизин, допан, дегранол, циклофосфан и ряд других
менее известных препаратов указанной группы.
Изучение механизма действия препаратов из
группы производных хлорэтиламинов, показавшее значение образующегося
в процессе их циклизации этилениммониевого иона, привело к попытке
использовать в качестве противоопухолевых средств известные
ранее химические вещества из группы производных этиленимина.
В клинике применяют тиофосфамид,
дипин, тиодипин, бензотэф, дийодбензотэф и некоторые
другие. Практическое значение в лечении хронического миелоза
получил препарат миелосан (синонимы: милеран, бусульфан) из
группы эфиров метансульфоновой кислоты.
Все перечисленные лекарственные
средства входят в число веществ, объединяемых по предполагаемому
механизму действия (реакции алкилирования) в группу так называемых
алкилирующих агентов. В течение длительного времени к этой группе
препаратов было приковано
наибольшее внимание исследователей. Достаточно сказать, что
в опубликованных в 1963 г. сводках Национального обслуживающего
Центра США по химиотерапии рака перечислено 3419 алкилирующих
агентов, испытанных в направлении выявления противоопухолевой
активности. Алкилирующие вещества оказались
эффективными при ряде опухолевых заболеваний человека.
Однако спектр их действия ограничивался гемобластозами и некоторыми
солидными опухолями, такими, как семинома яичка, рак яичников,
неостеогенные опухоли костей.
В связи с этим обстоятельством
особое внимание привлекают к себе препараты из других групп
— антиметаболиты и вещества природного происхождения, особенно
противоопухолевые антибиотики.
Изучение противоопухолевых
препаратов типа антиметаболитов, т. е. веществ, вступающих в
конкурентные отношения с предшественниками нуклеиновых кислот,
белка и других биологически важных соединений и тем нарушающих
их синтез, активно ведется с 1947 г.
Попытки использовать для
лечения злокачественных новообразований препараты из группы
антиметаболитов исторически связаны с экспериментами Maisin
и его сотрудников в 1918 г., обнаруживших, что дрожжи тормозят
рост индуцированных бензпиреном опухолей. В 1947 г. было установлено,
что действующими веществами экстракта дрожжей, тормозящими рост
опухоли, являются производные фолиевой кислоты, в частности
птероилглутаминовая кислота.
С 1947 г. Farber и сотрудники
начали изучать возможности применения производных фолиевой кислоты
при острых лейкозах у детей. Было выявлено, что испытанные препараты
не только не оказывали лечебного действия, но, напротив, вызывали
обострение процесса. Эти наблюдения послужили основанием к использованию
антагонистов фолиевой кислоты — так называемых антифолиевых
препаратов. Практическое применение при острых лейкозах получил
аметоптерин (метотрексат), позже оказавшийся эффективным при
хорионэпителиоме матки и некоторых других опухолях. Интенсивные
поиски противоопухолевых препаратов среди производных пуринов
и пиримидинов привели к созданию 6-меркаптопурина, а также 5-фторурацила
и его производных.
Антагонисты пурина, и прежде всего 6-меркаптопурин,
нашли применение при лейкозах. Антагонисты же пиримидина, в
частности 5-фторурацил, вызвали к себе особый интерес в связи
с их активностью при некоторых солидных опухолях, таких, как
некоторые формы рака желудочно-кишечного тракта и рак молочной
железы.
В 1966 г. С. А. Гиллер и
сотрудники создали фторафур — препарат, менее токсичный, чем
5-фторурацил, и в то же время более активный при раке молочной
железы и толстого кишечника.
Из синтетических веществ,
обладающих алкилирующими и карбомоилирующими свойствами, особый
интерес в последние годы привлекли к себе производные нитрозомочевины.
В США активно изучаются препараты: BCNU [1,3-бис(2-хлорэтил)-1-нитрозомочевина],
CCNU [1-(2хлорэтил) -З-циклогексил-1-нитрозомочевина] и метилCCNU
[1-2-хлорэтил) -3- (4-метилциклогексил)-1-нитрозомочевина].
Внимание клиницисто привлекает
нитрозометилмочевина, предложенная в качестве противоопухолевого
препарата Н. М. Эмануэлем с соавт. (1963). Практическое применение
при лимфогранулематозе получил препарат из группы производных
метилгидразина — натулан [гидрохлорид n-(N ]-метилгидразинометил)-Ы-изопропилбензамида].
В США в медицинскую практику недавно введен препарат DTIC-5-(3,3-диметил-1-триазено)имидазол-4-карбоксамид],
активный при меланоме.
Среди противоопухолевых препаратов растительного происхождения
одним из первых, использованных в клинике, был алкалоид колхамин
[N-дезацетилметил-колхицин]. В настоящее время всеобщее признание
получили алкалоиды растения Vinca Rosea винбластин и винкристин
(Noble е. а., 1958).
Эмпирические попытки использования лекарственных
препаратов для избирательного воздействия на опухоль начались
так давно, что нередко их связывают с именем Парацельса, однако
до 40-х годов XX века они были безуспешными и ни одно из предложенных
веществ (за исключением фаулерова раствора при хроническом миелозе)
не нашло клинического применения.
Работы Haddow и его школы, показавшие, что канцерогенные
полициклические углеводороды обладают противоопухолевыми свойствами,
послужили толчком к попыткам связать особенности строения вещества
с его действием на опухоли по аналогии с тем, что было известно
о подобной зависимости канцерогенных свойств.
С этого времени начались направленные попытки синтезировать химические
соединения, обладающие противоопухолевой активностью, однако среди
полученных веществ, оказывающих тормозящее действие на опухоли
экспериментальных животных, в течение длительного времени ни одно
не дало положительного результата в клинике. |